论文总字数：24270字

摘 要

依折麦布作为一种胆固醇吸收抑制剂主要是用来治疗原发性高胆固醇血症，它能够有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平和肝脏胆固醇含量。本篇论文通过参考依折麦布片在FDA溶出方法数据库中的溶出条件和《中国药典》所提供的溶出度一般测定原则对依折麦布原研制剂进行溶出条件的筛选，找出具有区分力的溶出方法， 然后对该方法进行紫外方法学验证。结果证明该方法专属性、滤膜吸附性，线性和范围、溶液稳定性、准确性、精密度均符合规定，能够有效控制药品质量，可用于依折麦布片溶出研究。

关键词： 依折麦布片；溶出条件；方法学研究

Study on dissolution method of ezetimibe tablets

Abstract

Ezetimibe, as a cholesterol absorption inhibitor, is mainly used to treat primary hypercholesterolemia. It can greatly reduce intestinal cholesterol absorption and keep plasma cholesterol level and liver cholesterol reserve at normal level. In this paper, the dissolution conditions of ezetimibe tablets in the database of fda dissolution method and the general determination principles of dissolution degree provided by Chinese PHarmacopoeia were selected by referring to the dissolution conditions of ezetimibe tablets in the database of dissolution method. The dissolution method with differential force was found out, and then the UV methodology was verified. The results show that the method is specific, filter membrane adsorption, linearity and range, solution stability, accuracy and precision are in accordance with the regulations, can effectively control the quality of drugs, and can be used in the study of dissolution of ezetimibe tablets.

Keywords: Ezetimibe Tablets, Dissolution Condition, Methodological Research

目录

摘 要 Ⅰ

Abstract Ⅱ

第一章 引 言 1

1.1 研究背景 1

1.2 实验目的 1

1.3 关键问题及难点 1

1.4 课题研究思路 1

第二章 溶出条件的筛选 2

2.1仪器 2

2.2溶出度测定方法的选择 2

2.3溶出实验方法学的选择 2

2.3.1桨法和篮法的选择 2

2.3.2转速的选择 4

2.3.3溶出介质体积的选择 5

2.3.4表面活性剂的选择 7

2.4溶出条件的确定 12

第三章 溶出方法学验证 13

3.1紫外验证项目及标准 13

3.2专属性考察 13

3.2.1空白辅料干扰试验 13

3.2.2微孔滤膜吸附验证 14

3.3线性与范围 15

3.3.1溶出介质-0.3%SDS-水 15

3.3.2溶出介质-0.3%SDS-0.1mol/L盐酸 15

3.3.3溶出介质-0.3%SDS-PH4.5醋酸钠缓冲液 16

3.3.4溶出介质-0.3%SDS-PH6.8磷酸钠缓冲液 16

3.4溶液放置稳定性试验 17

3.4.1溶出介质-0.3%SDS-水 17

3.4.2溶出介质-0.3%SDS-0.1mol/L盐酸 18

3.4.3溶出介质-0.3%SDS-PH4.5醋酸钠缓冲液 18

3.4.4溶出介质-0.3%SDS-PH6.8磷酸钠缓冲液 18

3.5准确度 18

3.5.1溶出介质-0.3%SDS-水 19

3.5.2溶出介质-0.3%SDS-0.1mol/L盐酸 19

3.5.3溶出介质-0.3%SDS-PH4.5醋酸钠缓冲液 19

3.5.4溶出介质-0.3%SDS-PH6.8磷酸钠缓冲液 20

3.6溶液精密度试验 20

3.6.1溶液重复性试验 20

3.6.2溶液精密度试验 21

第四章 结论与展望 23

4.1结论 23

4.2展望 23

致 谢 24

参考文献 25

第一章 引 言

1.1 研究背景

依折麦布（Ezetimibe）别名依泽替米贝，由先灵保雅（Schering-Plough）公司和默克（Merck）公司共同研制开发，这是美国FDA批准的第一个胆固醇吸收选择性抑制类药物^[1]。商品名“益适纯”“EZETROL”。2002年在美国和德国第一次上市，就引起了广泛的关注，其原研厂家默沙东也因为该药的上市获取了巨额的利润，目前依折麦布化合物的专利权在我国已于2014年失效,而我公司-南京柯菲平制药有限公司已在2015年拿到依折麦布片仿制药生产批文。

相比较过去，现在医疗水平已经有了很大的提高，对于大部分疾病人们相信都是可以治愈的，但是对于60岁左右的中老年群体来说，由于人体代谢功能的衰退，这时对他们健康最大的威胁就是心脑血管疾病。大量研究表明导致动脉粥样硬化最主要的原因就是人体血脂代谢异常。中老年人由于肝脏功能下降，易引发血脂代谢异常从而导致动脉粥样硬化。这也是心脑血管疾病的死亡率不断增加的原因^[5]。治疗和预防该疾病最主要的途径就是服用降脂药，能够有效降低心脑血管疾病的发病率和死亡率。所以，怎样来预防和治疗心脑血管疾病这一问题就显得尤为重要。据调查，在中国以血脂异常为代表的心血管疾病的发病率有显著增加，临床市场巨大。

有研究表明，依折麦布因为没有通过CYP450酶代谢，所以它不与大多数临床药物发生相互作用，尤其是他汀类降脂药，因此它在临床上组合使用与他汀类降脂药时效果显著^[6]。它也不影响小肠中其它脂质和脂溶性维生素的吸收^[2]。并且服药方便，世界应用广，安全性好。

1.2实验目的

对依折麦布片溶出方法进行验证，来确认该方案能对本产品的溶出方法进行准确和可靠的检验，从而确保药品的内在质量。

1.3 关键问题及难点

关键问题：①通过文献调研和对比研究，考察依折麦布片在不同溶出介质中溶出行为，筛选出最合适溶出方法，然后确定溶出检测方法。②最后对筛选出的溶出条件进行方法学验证。

课题难点：①溶出条件的筛选如转速，表面活性剂浓度的确定等。②各溶出介质的线性关系以及溶液放置稳定性试验，准确度的考量等。

1.4 课题研究思路

本课题的研究思路以依折麦布片的溶出方案为基础。首先通过溶出实验方法的设计与选择，再进行溶出方法学选择，通过溶出条件的筛选来确定溶出方案，然后根据依折麦布原料药性质和依折麦布片规格要求对溶出方法学进行验证，考察其在不同溶出介质中的溶出方法是否符合规定。

第二章 溶出条件的筛选

溶出条件选择的一般原则是采用适当、温和的溶出条件，该条件下能区分不同质量的产品同时所选条件又具有一定的耐受性^[7]。本品将参考依折麦布片原研厂家美国默沙东所研发的原研制剂（EZETROL®）来设计溶出条件的筛选，找出合适的具有区分力的溶出条件。

2.1仪器

智能溶出仪 型号：ZRS-8GD 厂家：天大天发科技有限公司

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